8-羟基喹啉的抗病毒活性研究及其在抗病毒药物开发中的应用

8-羟基喹啉（8-Hydroxyquinoline，8-HQ）是一种具有羟基-喹啉环双活性位点的含氮杂环化合物，其分子结构的螯合特性与疏水作用使其具备广谱的抗病毒潜力。近年来的研究表明，8-羟基喹啉可通过靶向病毒复制周期的关键环节、调控宿主细胞免疫应答等机制发挥抗病毒作用，同时其结构易修饰的特性为开发高效低毒的抗病毒衍生物提供了良好的分子骨架，在抗病毒药物研发领域展现出重要的应用价值。

一、抗病毒作用机制

8-羟基喹啉的抗病毒活性并非单一靶点作用，而是通过直接抑制病毒复制与间接调控宿主细胞功能的双重路径实现，核心机制与分子结构中的羟基、喹啉环密切相关。

1. 金属离子螯合：阻断病毒酶活性与结构蛋白合成

8-羟基喹啉分子中的羟基氧原子与喹啉环氮原子可形成双齿配体，高效螯合宿主细胞内的Fe³⁺、Zn²⁺、Cu²⁺等必需金属离子，而这些金属离子是多种病毒关键酶的活性中心组分：

抑制病毒核酸复制酶：如流感病毒的RNA聚合酶、乙肝病毒的DNA聚合酶、HIV的逆转录酶均依赖Zn²⁺维持活性构象，8-羟基喹啉通过螯合Zn²⁺可破坏酶的活性中心，阻断病毒核酸的复制与转录。研究显示，它对流感病毒RNA聚合酶的抑制常数（Ki）可达μmol/L级别，能显著降低病毒核酸的合成量。

干扰病毒结构蛋白折叠：病毒包膜蛋白（如新冠病毒的刺突蛋白、HIV的包膜糖蛋白gp120）的正确折叠需要金属离子参与的二硫键形成，8-羟基喹啉的螯合作用可阻碍蛋白折叠过程，导致病毒颗粒无法形成成熟的感染性结构。

2. 破坏病毒包膜完整性：抑制病毒吸附与侵入

8-羟基喹啉的疏水喹啉环可插入有包膜病毒的脂质双层包膜，羟基基团则与包膜脂质分子形成氢键，双重作用下破坏包膜的稳定性与流动性：

对于流感病毒、新冠病毒、疱疹病毒等有包膜病毒，8-羟基喹啉可导致其包膜破裂，释放内部核酸，丧失感染能力；

同时，它可竞争性结合宿主细胞膜上的病毒受体（如ACE2受体），阻碍病毒与宿主细胞的吸附与融合，从源头阻断病毒感染过程。

3. 调控宿主细胞免疫应答：增强抗病毒防御能力

8-羟基喹啉可通过调节宿主细胞的天然免疫通路，提升机体自身的抗病毒能力：

激活宿主细胞的干扰素信号通路，促进Ⅰ型干扰素（IFN-α/β）的分泌，诱导下游抗病毒蛋白（如PKR、Mx蛋白）的表达，抑制病毒在细胞内的增殖；

抑制宿主细胞内的炎症因子过度释放，减轻病毒感染引发的炎症风暴，降低组织损伤风险。

4. 抑制病毒的脱壳与组装：阻断复制周期下游环节

部分研究表明，8-羟基喹啉可穿透宿主细胞膜进入细胞质，干扰病毒的脱壳过程——对于无包膜病毒（如脊髓灰质炎病毒、诺如病毒），其衣壳蛋白的解离需要特定的pH环境或金属离子辅助，它的螯合作用与pH调节效应可阻碍衣壳解离，使病毒核酸无法释放到细胞质中；此外，还可抑制病毒颗粒的组装与释放，减少子代病毒的产生。

二、广谱抗病毒活性研究进展

目前，8-羟基喹啉及其衍生物的抗病毒活性已在多种病毒模型中得到验证，涵盖RNA病毒、DNA病毒、有包膜与无包膜病毒等多个类别，具体研究成果如下：

1. 对RNA病毒的抑制活性

呼吸道RNA病毒：8-羟基喹啉对甲型流感病毒（H1N1、H3N2亚型）、呼吸道合胞病毒（RSV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）均有显著抑制作用。体外实验显示，它对H1N1流感病毒的半数抑制浓度（IC₅₀）为4~8μg/mL，对SARS-CoV-2的IC₅₀为6~12μg/mL，可有效降低病毒滴度；其衍生物氯碘羟喹在细胞模型中对新冠病毒的抑制活性优于母体化合物，IC₅₀降至2~4μg/mL。

肝炎病毒：8-羟基喹啉对乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）具有抑制效果，可降低HBV的表面抗原（HBsAg）与e抗原（HBeAg）表达水平，抑制HCV的RNA复制；但由于其对肝细胞的潜在毒性，体内应用需进一步优化。

逆转录病毒：8-羟基喹啉对HIV的抑制作用主要源于对逆转录酶的螯合抑制，体外实验中可降低HIV的逆转录效率，但其活性弱于临床一线药物（如齐多夫定），需通过结构修饰提升靶向性。

2. 对DNA病毒的抑制活性

疱疹病毒科：8-羟基喹啉对单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、2型（HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用，可阻断病毒的吸附与DNA复制，体外IC₅₀为3~7μg/mL；其金属配合物（如8-羟基喹啉铜）的活性更强，对HSV-1的抑制率可达90%以上。

人乳头瘤病毒（HPV）：8-羟基喹啉可抑制HPV的E6/E7ai蛋白表达，阻碍病毒诱导的细胞ai变过程，同时抑制病毒的基因组复制，在宫颈ai细胞模型中展现出潜在的处理价值。

3. 对无包膜病毒的抑制活性

8-羟基喹啉对诺如病毒、脊髓灰质炎病毒等无包膜病毒的抑制活性相对较弱，主要通过干扰衣壳脱壳与核酸释放发挥作用，体外IC₅₀多在10~20μg/mL；但通过结构修饰引入亲水性官能团后，衍生物的活性可显著提升，如羧甲基化8-羟基喹啉对诺如病毒的IC₅₀降至5~8μg/mL。

三、在抗病毒药物开发中的应用方向与策略

8-羟基喹啉自身存在水溶性差、细胞毒性较高、体内生物利用度低等缺陷，限制了其直接临床应用。目前，抗病毒药物开发的核心策略是通过结构修饰与剂型优化，提升其活性、靶向性与安全性，主要应用方向如下：

1. 结构修饰：开发高效低毒的衍生物

通过在8-羟基喹啉的喹啉环（5、6、7位）或羟基上引入不同官能团，可显著改善其理化性质与抗病毒活性，主要修饰方向包括：

卤素取代修饰：在5位引入氯、碘原子，得到氯碘羟喹、5-氯-8-羟基喹啉等衍生物，这类化合物的水溶性提升，细胞毒性降低，且抗病毒活性增强——氯碘羟喹已在临床用于处理阿米巴痢疾，同时在体外对多种病毒具有抑制活性，是目前极具开发潜力的8-HQ衍生物之一。

金属配合物修饰：8-羟基喹啉与Zn²⁺、Cu²⁺、Al³⁺等金属离子形成的配合物，抗病毒活性远高于游离配体，例如，8-羟基喹啉锌配合物对流感病毒的IC₅₀比母体化合物降低5~10倍，且对宿主细胞的毒性显著下降；其作用机制除了螯合效应外，还可通过金属离子的氧化还原反应产生活性氧，直接杀伤病毒。

靶向基团修饰：在分子中引入病毒受体靶向肽（如RGD肽、ACE2受体结合肽）或细胞穿透肽，可使衍生物特异性靶向感染细胞，减少对正常细胞的损伤，提升体内处理指数。

2. 剂型优化：提升生物利用度与局部疗效

针对8-羟基喹啉水溶性差的问题，通过新型药物递送系统优化剂型，可显著提升其生物利用度与靶向性，主要剂型包括：

纳米载药系统：利用脂质体、纳米粒、环糊精包合物等载体包载8-羟基喹啉或其衍生物，可改善水溶性与透膜能力。例如，8-HQ-β-环糊精包合物的水溶性提升10~20倍，在小鼠流感模型中，口服生物利用度从10%提升至35%以上，且肺部靶向性增强，可有效降低肺部病毒载量。

局部给药制剂：制备滴鼻剂、气雾剂、软膏等局部制剂，用于呼吸道、皮肤黏膜病毒感染的处理，例如，8-羟基喹啉气雾剂可直接作用于呼吸道黏膜，抑制流感病毒、新冠病毒的吸附与侵入，且全身吸收少，安全性高。

缓释与控释制剂：制备微球、微囊等缓释剂型，实现药物的长效释放，减少给药频率，提升患者依从性，适用于慢性病毒感染（如乙肝、HPV感染）的长期处理。

3. 联合用药：与现有抗病毒药物协同增效

8-羟基喹啉与临床常用抗病毒药物联用，可产生显著的协同作用，降低耐药性风险：

与流感病毒神经氨酸酶抑制剂（如奥司他韦）联用，它阻断病毒吸附，奥司他韦抑制病毒释放，双重阻断病毒复制周期，提升使用效果；

与HIV逆转录酶抑制剂联用，8-羟基喹啉可增强对逆转录酶的抑制作用，降低耐药菌株的产生概率；

与干扰素联用，可协同激活宿主天然免疫通路，增强抗病毒防御能力。

4. 抗病毒医用材料：预防医源性病毒感染

将8-羟基喹啉或其衍生物负载于医用材料表面，制备抗病毒涂层，可预防医源性病毒感染：

在医用口罩、防护服面料上负载8-羟基喹啉衍生物，可灭活飞沫中的流感病毒、新冠病毒，提升防护效果；

在医用导管、人工关节等植入材料表面制备8-羟基喹啉涂层，可抑制病毒在材料表面的吸附与增殖，降低院内感染风险。

8-羟基喹啉在抗病毒药物开发中虽具有显著潜力，但仍面临诸多挑战：一是部分衍生物的体内毒性与遗传毒性需进一步验证，尤其是长期给药的安全性评估；二是抗病毒作用的分子靶点尚未完全阐明，需通过结构生物学研究明确其与病毒酶、宿主受体的结合模式，指导精准药物设计；三是耐药性机制研究不足，需探索病毒对8-羟基喹啉衍生物的耐药突变位点，开发针对耐药菌株的新型药物。

本文来源于黄骅市信诺立兴精细化工股份有限公司官网 http://www.xnlxgroup.com/