8-羟基喹啉在伤口愈合中的应用与促进愈合机制

8-羟基喹啉（8-Hydroxyquinoline，8-HQ）是一种含氮杂环小分子化合物，分子结构中的酚羟基与吡啶氮原子赋予其抗菌、抗氧化、抗炎及调控细胞行为的多重生物活性。在伤口愈合领域，它可通过调控炎症反应、加速细胞增殖分化、促进血管新生及构建抗菌微环境等途径，全方位推动伤口从炎症期到重塑期的修复进程，常被制备成敷料、凝胶、涂膜等剂型应用于急性创面、慢性感染创面的处理。

一、在伤口愈合中的主要应用形式

8-羟基喹啉自身水溶性较差，且高浓度存在潜在细胞毒性，需通过剂型优化或与其他材料复合，实现安全高效的局部给药，常见应用形式如下：

1. 复合抗菌敷料

将8-羟基喹啉与医用高分子材料（如壳聚糖、明胶、海藻酸钠、聚己内酯）复合，通过静电纺丝、冷冻干燥、浇铸等工艺制备成多孔敷料或纳米纤维敷料，这类敷料兼具三维多孔结构与生物活性：多孔结构可吸收伤口渗出液，维持创面湿润环境；负载的8-羟基喹啉能缓慢释放，长效发挥抗菌作用，同时避免高浓度药物对创面的刺激。例如，8-HQ/壳聚糖复合海绵敷料，可用于烧伤、糖尿病足等慢性感染创面，既能抑制创面细菌繁殖，又能为细胞迁移提供支架。

2. 水凝胶制剂

利用8-羟基喹啉与金属离子（如Zn²⁺、Cu²⁺）的螯合作用，制备8-HQ-金属离子配位水凝胶；或将8-HQ分散在温敏性水凝胶（如泊洛沙姆）基质中，制成可注射或原位成胶的制剂。水凝胶具有良好的生物相容性与黏附性，可紧密贴合创面，形成物理屏障隔绝外界污染；同时，水凝胶的高含水量能缓解创面疼痛，促进上皮细胞爬行。8-HQ-Zn²⁺配位水凝胶还能同步实现8-HQ与Zn²⁺的协同释放，Zn²⁺可进一步促进成纤维细胞增殖与胶原合成。

3. 表面涂膜剂

将8-羟基喹啉溶解于乙醇、丙二醇等溶剂中，添加成膜剂（如聚乙烯醇、聚维酮）制备成涂膜剂，适用于浅表擦伤、切割伤。涂膜剂涂抹于创面后可快速形成一层透气薄膜，保护创面免受摩擦与细菌入侵，8-羟基喹啉在薄膜内缓慢释放，发挥抗菌与促修复作用，且涂膜剂易剥离，换药时不会损伤新生肉芽组织。

4. 载药纳米粒

采用聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、脂质体等载体对8-羟基喹啉进行包封，制备成纳米粒并分散于敷料或凝胶中。纳米粒可提高8-HQ的水溶性与稳定性，同时实现药物的靶向递送与控释，降低全身毒副作用。载它的PLGA纳米粒还能被巨噬细胞吞噬，调控巨噬细胞极化方向，缓解创面炎症反应。

二、促进伤口愈合的核心机制

伤口愈合是一个复杂的级联过程，分为炎症期、增殖期、重塑期三个阶段，8-羟基喹啉通过靶向调控各阶段的关键生物学事件，推动创面修复。

1. 调控炎症反应，构建稳态修复微环境

伤口愈合初期的炎症反应是一把“双刃剑”——适度炎症可清除创面坏死组织与病原体，过度炎症则会导致组织损伤、延缓愈合。

抑制过度炎症：8-羟基喹啉的酚羟基结构可清除创面的活性氧（ROS），减少氧化应激对细胞的损伤；同时，它能抑制炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的释放，下调炎症相关信号通路（如NF-κB通路），防止炎症反应失控。

促进巨噬细胞极化：8-HQ可诱导巨噬细胞从促炎型（M1型）向抗炎型（M2型）极化，M2型巨噬细胞能分泌转化生长因子-β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）等修复相关细胞因子，同时吞噬坏死组织，为后续细胞增殖创造条件。

2. 抗菌抑菌，消除感染诱因

细菌感染是导致伤口延迟愈合、溃疡形成的主要原因，8-羟基喹啉通过金属离子螯合机制发挥广谱抗菌作用：细菌的生长繁殖依赖铁、锌、铜等金属离子参与酶系统与能量代谢，它可通过酚羟基与吡啶氮原子螯合细菌细胞膜上的金属离子，破坏细菌的代谢平衡，最终抑制细菌生长甚至使其凋亡。

8-羟基喹啉对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌等创面常见致病菌均有显著抑制效果，且不易诱导细菌产生耐药性，与银离子等抗菌剂相比，细胞毒性更低，更适合慢性创面的长期处理。

3. 加速细胞增殖分化，推动肉芽组织形成与上皮化

增殖期的核心是成纤维细胞、血管内皮细胞、上皮细胞的增殖分化，以及肉芽组织和新生上皮的形成，8-羟基喹啉通过多靶点调控细胞行为：

促进成纤维细胞增殖与胶原合成：8-羟基喹啉可上调成纤维细胞内TGF-β的表达，TGF-β能刺激成纤维细胞合成Ⅰ型、Ⅲ型胶原，同时促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，增强创面收缩能力，缩小创面面积。

诱导上皮细胞迁移与增殖：8-羟基喹啉可激活上皮细胞表面的整合素受体，介导细胞与细胞外基质的黏附，同时上调角质形成细胞生长因子（KGF）的表达，加速上皮细胞从创面边缘向中心爬行，促进创面上皮化。

调控干细胞分化：对于含间充质干细胞（MSCs）的创面微环境，8-羟基喹啉可诱导MSCs向成纤维细胞、血管内皮细胞分化，为创面修复提供充足的种子细胞。

4. 促进血管新生，改善创面血供

创面愈合需要充足的氧气与营养供应，血管新生不足是慢性创面难以愈合的关键瓶颈。8-羟基喹啉可通过两种途径促进血管新生：

直接上调血管生成相关因子：8-羟基喹啉能促进巨噬细胞、成纤维细胞分泌VEGF、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），这些因子可刺激血管内皮细胞增殖、迁移并形成管腔结构。

螯合释放功能性金属离子：8-羟基喹啉与Zn²⁺、Cu²⁺螯合后，可实现金属离子的可控缓释，Zn²⁺能增强VEGF的生物活性，Cu²⁺是血管新生相关酶的关键辅因子，两者协同作用进一步加速创面血管网络的构建，改善创面血供。

5. 调节组织重塑，提升愈合质量

伤口愈合后期的组织重塑阶段，胶原纤维的排列与降解平衡决定了瘢痕组织的形成与愈合质量。8-羟基喹啉可通过调控基质金属蛋白酶（MMPs）的活性，维持胶原合成与降解的动态平衡：它能上调MMP-2、MMP-9的表达，促进过度沉积的胶原降解，同时抑制胶原的无序排列，减少病理性瘢痕的形成，使愈合后的皮肤具备更接近正常组织的力学性能。

三、应用优势与挑战

1. 应用优势

功能多元：集抗菌、抗炎、抗氧化、促修复于一体，无需联合多种药物即可实现多靶点处理，简化创面用药方案。

生物相容性好：低浓度的8-羟基喹啉对正常细胞无明显毒性，且易与医用高分子材料复合，制备成多样化的创面修复产品。

不易产生耐药性：抗菌机制为金属离子螯合，与抗生素的作用靶点不同，可用于处理抗生素耐药菌感染的创面。

2. 现存挑战

水溶性差：8-羟基喹啉的疏水性导致其局部给药时难以均匀分散，需依赖载体实现高效递送，限制了其在水性制剂中的应用。

浓度依赖性毒性：高浓度的8-羟基喹啉会抑制正常细胞的增殖，甚至诱导细胞凋亡，需精准控制药物释放速率与局部浓度。

体内代谢研究不足：目前关于8-羟基喹啉在创面局部的代谢途径、代谢产物及长期生物安全性的研究较为缺乏，制约了其临床转化进程。

8-羟基喹啉通过调控炎症反应、抗菌抑菌、促进细胞增殖分化与血管新生等多重机制，为伤口愈合提供了全方位的动力。其多样化的应用形式可适配不同类型创面的处理需求，尤其在慢性感染创面的修复中展现出独特优势。未来通过剂型优化（如纳米载体递送）、结构改性（如开发低毒衍生物）及深入的体内机制研究，8-羟基喹啉有望成为临床创面处理的重要候选药物。

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